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醫(yī)學(xué)碩士論文開題報告范例參考
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篇一：醫(yī)學(xué)碩士論文開題報告范例參考
一、研究目的和意義
近些年，隨著脂肪肝發(fā)病率的快速增長，醫(yī)學(xué)界對于該病給予了越來越多的關(guān)注。大量的研究現(xiàn)已證實，脂肪肝絕不像人們想的那么“簡單”。過多的脂肪蓄積于肝臟，影響肝臟血液和養(yǎng)分供應(yīng)及自身代謝，肝細胞會逐漸發(fā)生腫脹，炎癥浸潤，變性壞死，損害肝功能，導(dǎo)致脂肪性肝炎。這種情況若是長期發(fā)展，就會早場肝纖維化，肝硬化，極大的增加了患者罹患肝癌的危險。有資料顯示，有約30%的酒精性脂肪肝可發(fā)展為肝硬化，約20%的非酒精性脂肪肝可進展為肝硬化，此過程短則幾年，長則數(shù)十年，與患者的病情和體質(zhì)密切相關(guān)。除了可以導(dǎo)致肝硬化外，脂肪肝還會與高血壓，糖尿病，血脂異常等常常相伴而行，“狼狽為奸”，引起動脈硬化，冠心病，中風(fēng)等心腦血管疾病，其影響不容小視。
非酒精性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷。盡管在Ludwig(1980)和Schaffner(1986)相繼提出NASH和NAFLD概念之初，醫(yī)學(xué)界對于此類疾病并未給予足夠重視，隨著肥胖癥和糖尿病患者的增多，NAFLD已經(jīng)成為西方發(fā)達國家慢性肝病和肝酶異常的首要病因，并且呈現(xiàn)全球化和低齡化發(fā)病趨勢，也成為我國僅次于慢性肝炎的第二大肝病，是21世紀全球重要的公共健康問題之一，亦是我國越來越重視的慢性肝病問題。普通成人NAFLD患病率為20%~33%，其中NASH和肝硬化分別占10%~20%和2%~3%。肥胖患者NAFLD患病率為60%~90%。NASH為20%~25%，肝硬化為2%~8%。2型糖尿病和高脂血癥患者NAFLD患病率分別28%~55%和27%~92%。隨著肥胖癥和代謝綜合征在全球的流行，近20年亞洲國家NAFLD增長迅速且呈低齡化發(fā)病趨勢。
1. 在第十九屆APASL年會上，脂肪性肝病研究被作為一個重要的專題，會上，范建高教授在“亞太地區(qū)非酒精性脂肪性(NAFLD)的流行性病學(xué)”的報告中指出隨著肥胖的流行，在過去的10年中，NAFLD患病率幾乎翻了一番，目前亞洲NAFLD的患病率約為12%~24%并且預(yù)測在未來十年中，世界范圍內(nèi)超過一半的人將有發(fā)生NAFLD的危險。他同時提出，提出脂肪性肝炎與胰島素抵抗、腹型肥胖、高血脂、高血壓和代謝綜合征密切相關(guān)。隨著世界人口肥胖程度越來越高，代謝綜合征越來越普遍，代謝綜合征是NASH的強預(yù)測因子，NASH綜合征的肝臟表現(xiàn)。而隨著經(jīng)濟的發(fā)展，生活方式的改變，中國NASH在過去的十年間更是呈現(xiàn)成倍的增長，例如北京，上海，廣州，香港等發(fā)達地區(qū)成人患病率在15%左右，對于人類健康和社會發(fā)展構(gòu)成嚴重威脅。但是由于人們對于NAFLD的轉(zhuǎn)歸不了解，忽視了對其的治療。在NAFLD患者中有必要評估其患糖尿病和心血管病的風(fēng)險;除了肝臟疾病外，還要對其潛在的胰島素抵抗和代謝并發(fā)癥進行仔細監(jiān)測和積極治療。一般而言，脂肪肝屬于可逆性疾病，早期診斷并通過行為治療進行節(jié)食和健身，既可以糾正代謝紊亂也可以改善NAFLD。并且阻斷其進一步發(fā)展。
祖國醫(yī)學(xué)對于脂肪性肝病并無確定的病名，但是很多古籍中卻有著很多論述與脂肪肝癥狀相似。中醫(yī)病因總結(jié)為“痰濕，虛，郁，瘀”，其病位在肝，涉及肝脾，并將脂肪肝分為1.肝郁氣滯 2.痰濕內(nèi)阻 3.氣虛血瘀三種證型。中藥治療比西藥治療更能多方位的消除病因，改善機體代謝，促進NASH純西醫(yī)療法相比，使肝臟損害和膽石癥的危險性及其他毒副作用大為降低。目前對于NASH療，西藥有一定的副作用，依從性差，價格昂貴，而用中藥治療不僅療效顯著，且副作用少，長期使用無耐藥性，價格低廉，因此中醫(yī)藥治療NASH大的優(yōu)勢和廣闊的前景。但目前NASH藥研究還存在許多問題需要進一步完善，如目前的研究多為臨床研究，而對于中醫(yī)藥療效機制則難以完全闡明，中藥治療的機理是直接作用于肝細胞，還是對機體全身起調(diào)節(jié)作用，具體的作用環(huán)節(jié)又在哪里，作用機制是什么,尚待探明。我的導(dǎo)師陳麗教授對于NASH在理論和臨床方面積累了較為豐富的經(jīng)驗并且取得較好的臨床療效，她善于將中西醫(yī)結(jié)合起來，汲取到中醫(yī)和西醫(yī)各自的治療優(yōu)點，鄙棄各自不足之處，針對病人的情況對于非酒精性肝病患者進行個體化治療，形成自己獨特的治療大法，并且取得了一定的成績。我在她的指導(dǎo)下進行非酒精性脂肪性肝病的研究和治療。目前NASH尚缺乏一種特效保肝藥，藥物選擇常根據(jù)患者個體化情況和醫(yī)師的經(jīng)驗而定，多數(shù)藥物可改善臨床癥狀和降低轉(zhuǎn)氨酶甚至影像學(xué)結(jié)果，但尚欠缺“金標(biāo)準(zhǔn)”組織學(xué)的有效證據(jù)，有待進一步研究。故而陳麗教授的個體化治療方案有著極其重要的臨床研究意義和良好的社會效應(yīng)。
二、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀
(一)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對非酒精性脂肪肝的認識
NAFLD的全球化及其相關(guān)疾病譜的不斷擴大，使其與病毒性肝炎和肝移植一起成為肝病領(lǐng)域主要亮點。面對醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和公眾健康問題的嚴峻挑戰(zhàn)買相應(yīng)對策是積極加強臨床實踐,提高對新理念的認識以及開拓新層面的研究。
大量流行病學(xué)調(diào)查表明，NAFLD是歐美等西方發(fā)達國家兒童和成人慢性肝病最常見的原因。而隨著肥胖癥和代謝綜合征在全球的流行，近20年來亞洲國家和地區(qū)NAFLD迅速增長，莊輝院士指出隨著乙肝疫苗的廣泛接種和全民衛(wèi)生狀況的改善，病毒性肝炎的發(fā)病率將大大降低，而隨著人們生活水平提高和生活方式的改變，F(xiàn)LD尤其是NAFLD的患病率將會不斷升高。同時本疾病的發(fā)病低齡化，其各種并發(fā)癥將可能加重醫(yī)療負擔(dān)，從而引發(fā)社會衛(wèi)生問題。
1、非酒精性脂肪肝的病因?qū)W研究
根據(jù)目前研究和流行病學(xué)調(diào)查，與非酒精性脂肪肝有關(guān)的致病危險因素較多，全球脂肪肝的流行主要與肥胖癥的患病率迅速增長有密切關(guān)系。慢性乙肝病毒(HBV)感染者肝脂肪變主要與肥胖及相關(guān)代謝紊亂有關(guān)，而與病毒本身無關(guān)。NAFLD為低HBV-DNA載量HBsAg攜帶者血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高的常見原因，在核苷類藥物治療達到病毒學(xué)應(yīng)答但未出現(xiàn)生化學(xué)應(yīng)答的乙肝患者中尤其多見。
1.1肥胖癥
肥胖者NAFLD(60%~90%)，NASH(20%~25%)及肝硬化(2%~8%)的患病率很高。NAFLD與近期體重改變和肥胖關(guān)系密切，原無脂肪肝患者可因近期體重增加3Kg而患上脂肪肝，而NAFLD患者也可因為近期的體重減少從而減輕肝病程度。隨著肥胖癥及其相關(guān)疾病的增多，亞洲地區(qū)成人NAFLD患病率增長迅速，NAFLD從少見病發(fā)展為常見病。我國成人肥胖癥患病率在亞太地區(qū)雖相對較低，但近二十年間增長迅速。
1.2內(nèi)臟性肥胖
與體重超重和全身脂含量增加相比體內(nèi)脂肪分布類型對于胰島素抵抗，糖代謝紊亂以及脂肪肝的影響更為重要。腹部內(nèi)臟脂肪含量增加所代表的內(nèi)臟性肥胖比皮下脂肪含量增加(外周性肥胖)更能反映脂肪肝的有無及輕重腰圍更加能夠說明健康狀態(tài)。中國男性腰圍>90cm(女性>80cm)提示存在內(nèi)臟性肥胖。許多無過量飲酒史的亞裔患者在確診為NAFLD時，BMI，血脂血糖均處于正常范圍，但其腰圍偏大或近期內(nèi)腰圍增大往往存在胰島素抵抗。
1.3糖尿病
NAFLD是2型糖尿病患者慢性肝病最常見的類型，高血糖癥和胰島素抵抗是NASH極其相關(guān)肝硬化的重要危險因素。與1型糖尿病不同，2型糖尿病是NAFLD獨立于肥胖的重要危險因素。2型糖尿病患者NAFLD檢出率是28%~55%,伴有糖尿病的NAFLD患者更有可能是NASH而不是NAFL。在NAFLD患者中2型糖尿病檢出率為28%~45%，此外，還有30%的患者有家族史。
在當(dāng)前10個最主要的糖尿病高發(fā)國家中，有5個在亞洲，分別是中國，印度，巴基斯坦印尼和日本。近10年來亞洲成人2型糖尿病患病率增加了1~2倍，日本青年糖尿病患病率增加了10~20倍，某些特定人群糖尿病患病率甚至可以達到40%，據(jù)推測，到2025年全世界3億糖尿病患者有1.3億可能存在于上述五個亞洲國家，除此之外，整個亞太地區(qū)的糖尿病患者還有可能大幅上升。因此，亞太地區(qū)在今后的20~30年間出現(xiàn)更多的NAFLD患者，而這些患者都有可能最后發(fā)展為失代償期肝硬化。
1.4代謝綜合征
代謝綜合征與NAFLD密切相關(guān)。NAFLD患者代謝綜合征各種組分的檢出率均高于對照人群，多項代謝紊亂并存者發(fā)生脂肪肝的概率較高。而且肝臟的病變程度比較高，脂肪肝可隨著代謝綜合征相關(guān)組分的改變而顯著減輕。另一方面，NAFLD比BMI和腰圍增加更能反映冠心病的危險因素聚集傾向，從而提示NAFLD是代謝綜合征的重要組分，兩者互為因果，共同促進2型糖尿病和動脈粥樣硬化的發(fā)生。
亞太地區(qū)通常采用改良的美國健康膽固醇教育計劃成人治療組指南Ⅲ來診斷代謝綜合征。結(jié)果顯示新加坡，印度，韓國等國成人代謝綜合征患病率與美國接近，來自新加坡的研究顯示，中國成人內(nèi)臟性肥胖和代謝綜合征患病率低于印度人和馬來人。
1.5其他危險因素
NAFLD的其他危險因素包括老齡化，受教育程度的高低。家庭收入高，體力活動少，含糖飲料或脂肪攝入過多，進食總量過多，進食過快，睡眠呼吸暫停綜合癥，有肥胖，糖尿病或脂肪肝的家族史，或者近期的體重增加，腰圍增粗等等。少量飲酒和體育鍛煉是NAFLD的保護因素。在亞洲國家的城市人口脂肪肝患病率高于農(nóng)村人口。推測其與居民生活水平以及生活方式有關(guān)。
NAFLD的發(fā)病還存在性別差異男性患者患病率高峰較女性要早(男性多為40~49歲女性>50歲)，此結(jié)論支持了雌激素具有部分對抗肝臟脂肪變性作用的動物實驗結(jié)果。
吸煙和慢性乙型肝炎未見與NAFLD有明顯相關(guān)性，但肝脂肪變與慢性病毒性肝炎并存者不斷增多，在西方和日本主要表現(xiàn)為丙肝在中國主要表現(xiàn)為乙肝。與丙肝不同，慢性乙型肝炎患者肝脂肪變與肥胖和代謝紊亂有關(guān)而與病毒本身無關(guān)，且肝脂肪變不影響乙肝的病變程度和干擾素的抗病毒應(yīng)答。
美國西弗吉尼亞大學(xué)的Stefen Caldwell教授指出，非酒精性脂肪肝的最要要兩個因素就是糖尿病和肥胖癥，引起肥胖癥和2性糖尿病的最主要因素就是飲食結(jié)構(gòu)的不合理，如果減少卡路里的攝入，并且能夠增加運動量的話，這兩個問題就能得到解決，疾病也能得到預(yù)防和治療。另一方面，也有證據(jù)表明，飲食的構(gòu)成也是一個很重要的因素，我們不僅要注意食物中卡路里的含量，也要注意食物中糖分和脂肪的種類，比如說，含油脂的食物對肝臟的危害更大，同時可能導(dǎo)致脂肪在肝臟組織的沉積。
2.非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機制的研究
非酒精性脂肪肝主要通過增高的游離脂肪酸，脂質(zhì)過氧化、內(nèi)毒素介導(dǎo)的細胞因子釋放，缺氧和微循環(huán)障礙等途徑損傷肝細胞
2.1胰島素抵抗
胰島素抵抗與非酒精性脂肪肝的危險因素密切相關(guān)，因此，在非酒精性脂肪 肝的發(fā)病機制中可能具有重要作用。最近的研究表明，幾乎所有的非酒精性脂 肪肝患者都存在周圍組織和肝臟的胰島素抵抗，而且不一定伴有糖耐量異常肥胖，但胰島素抵抗的嚴重程度與非酒精性脂肪肝的病情進展相關(guān)。此外，胰島素抵抗與非酒精性脂肪肝的預(yù)后也可能有關(guān)。國外學(xué)者研究顯示，胰島素通過上調(diào)集落生長因子，在非酒精性脂肪肝發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。
近年，非酒精性脂肪肝的“二次打擊”假說被提出。按當(dāng)時的觀點，“第一 次打擊”是指脂肪儲積。在胰島素抵抗的情況下，一方面游離脂肪酸(FFA)大 量急劇的產(chǎn)生;另一方面肝臟對脂肪酸的β-氧化能力下降，合成或分泌極低密度 脂蛋白(VLDL)的能力下降，脂肪在肝細胞沉積。由此可見胰島素信號傳導(dǎo)的 改變和脂質(zhì)代謝的失衡是脂肪肝形成的主要啟動因素 。
“第二次打擊”是指氧應(yīng)激和異常細胞因子的作用導(dǎo)致肝臟的壞死性炎癥和纖維化。而近期的研究發(fā)現(xiàn)，隨著胰島素抵抗發(fā)病率的增高和抗胰島素抵抗藥物對肝臟脂肪儲積的改善，胰島素抵抗可能才是真正的“第一次打擊”。肝臟脂肪儲積導(dǎo)致胰島素清除率下降，形成脂肪儲積和胰島素抵抗的惡性循環(huán)。第二次打擊是脂肪變性向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)換的時期。其機制和過程尚不清楚，目前認為主要與脂質(zhì)過氧化、細胞因子、Fas(膜受體，TNFAα受體家族)配體被誘導(dǎo)激活有關(guān)。胰島素抵抗主要通過兩個途徑導(dǎo)致脂肪在肝細胞內(nèi)儲積，即脂質(zhì)過多癥和高胰島素血癥。胰島素抵抗導(dǎo)致血清中游離脂肪酸增多，而肝細胞對脂肪酸的高攝入導(dǎo)致線粒體氧化超載，加重肝細胞內(nèi)脂肪酸的儲積。高胰島素血癥時糖降解增加，從而增加脂肪酸的合成，減少載脂蛋白B—100的合成，使甘油二酯儲積增加。在小鼠和其他胰島素抵抗模型中，核因子kB激酶IKK-B被慢性激活，經(jīng)基因重組方法抑制IKK-B活性后，胰島素抵抗被消除。所以，IKK-B很可能在胰島素抵抗的分子機制中具有重要作用。IKK-B主要被腫瘤壞死因子激活，而腫瘤壞死因子為核因子-kB所誘導(dǎo)，形成一個自我增強的反饋機制，維持慢性胰島素抵抗。脂肪肝的多重打擊學(xué)說認為，初次打擊主要是胰島素抵抗，導(dǎo)致肝細胞脂質(zhì)堆積，誘導(dǎo)脂肪變性的肝細胞對內(nèi)、外源性損害因素的敏感性提高，并為脂質(zhì)過氧化提供反應(yīng)基質(zhì);二次打擊主要為活性氧導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化損傷及其相關(guān)事件，引起脂肪性肝炎;脂肪性肝炎持續(xù)存在(炎癥-壞死循環(huán))，ECM合成大于降解，形成進展性肝纖維化。
2.2氧應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化
氧應(yīng)激引起的改變可能在非酒精性脂肪肝中起重要作用。氧應(yīng)激在脂肪儲積的肝臟中增強，反應(yīng)性氧產(chǎn)物隨非酒精性脂肪肝加重而增多。脂質(zhì)過氧化在非酒精性脂肪肝中廣泛存在。因此，氧應(yīng)激在非酒精性脂肪肝發(fā)病機制中的作用不可忽視。胰島素抵抗與腹內(nèi)型肥胖可使血清游離脂肪酸增多，肝臟對游離脂肪酸攝取的增加使線粒體β氧化速度代償性增加，進而增加反應(yīng)性氧產(chǎn)物的產(chǎn)出。反應(yīng)性氧產(chǎn)物與膜磷脂的不飽和脂肪酸反應(yīng)形成脂質(zhì)過氧化，而產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物又可改變線粒體DNA，抑制呼吸鏈的電子傳遞，進一步增加反應(yīng)性氧產(chǎn)物和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的生成，形成一個惡性循環(huán)。另一個反應(yīng)性氧產(chǎn)物產(chǎn)生的場所是微粒體，游離脂肪酸是CYP450-2E1的誘導(dǎo)劑，后者在反應(yīng)性氧產(chǎn)物和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生過程中具有重要作用。脂肪酸在微粒體內(nèi)氧化形成二羥基脂肪酸，進一步被過氧化物酶降解，產(chǎn)生短鏈�；o酶A和酰基輔酶A。�；o酶A可作為肝內(nèi)脂肪酸氧化系統(tǒng)某些酶的配體，具有控制基因誘導(dǎo)的作用，也可促進肝內(nèi)合成解鏈蛋白。解鏈蛋白可抑制肝細胞凋亡，增加肝細胞對“二次打擊物”如內(nèi)毒素或腫瘤壞死因子的易感性。
2.3庫普弗細胞與細胞因子
肝臟庫普弗細胞具有多種功能，包括吞噬、抗原遞呈與加工等。細胞因子、反應(yīng)性氧產(chǎn)物和一氧化氮對庫普弗細胞的功能和分化起著重要作用。研究表明，有些種類的小鼠和大鼠有自發(fā)出現(xiàn)脂肪肝、胰島素抵抗、肥胖和脂質(zhì)代謝紊亂的傾向，而且都對脂多糖誘導(dǎo)的肝臟損害更易感。脂多糖對正常大、小鼠肝臟的損害受腫瘤壞死因子的調(diào)節(jié)，而腫瘤壞死因子主要來自肝臟的庫普弗細胞。一些能增加腫瘤壞死因子活性的因子如白細胞介素12和18、干擾素等，通�？杉又馗闻K損害，而抑制腫瘤壞死因子活性的因子如白細胞介素10，則具有保護作用。另有研究顯示，脂多糖對肝臟的損害不是使腫瘤壞死因子的活性增加，而是使肝臟對腫瘤壞死因子的敏感性增加。國外學(xué)者觀察到，腫瘤壞死因子和其受體p55在非酒精性脂肪肝中的表達與非酒精性脂肪肝的嚴重程度呈正相關(guān)。而且腫瘤壞死因子可誘導(dǎo)肝細胞線粒體解鏈蛋白基因表達，后者可抑制線粒體內(nèi)三磷酸腺苷的生成，導(dǎo)致細胞壞死。
2.4脂質(zhì)代謝紊亂
在非酒精性脂肪肝患者中，脂質(zhì)代謝紊亂較為常見，但究竟是非酒精性脂肪肝的病因還是結(jié)果目前尚不清楚。
有研究表明，脂質(zhì)代謝紊亂的患者約50%伴有脂肪肝。嚴重的高甘油三酯血癥和混合性高脂血癥的患者脂肪肝的發(fā)病率較正常人高5～6倍。肝臟攝取游離脂肪酸后使之轉(zhuǎn)變成甘油三酯，甘油三酯再與特異的載脂蛋白結(jié)合生成極低密度脂蛋白。載脂蛋白B-100在肝細胞的脂質(zhì)排泄過程中起限速作用，因此，載脂蛋白B-100合成減少在非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展過程中可能也有重要作用�？傊�，上述因素都會使肝內(nèi)甘油三酯排泄障礙，形成脂質(zhì)肝內(nèi)儲積。
2.5鐵超載
國外學(xué)者首次報道，許多非酒精性脂肪肝患者存在血清鐵水平升高、鐵超載現(xiàn)象。而另一項研究顯示，鐵超載并不是非酒精性脂肪肝的危險因素，其高鐵血癥只存在于40%的非酒精性脂肪肝患者中，轉(zhuǎn)鐵飽和度僅在5%的患者中增加。因此研究者認為，HFE突變體、血清鐵、轉(zhuǎn)鐵飽和度和肝臟鐵沉積等不能作為非酒精性脂肪肝的.危險因素。因此，鐵超載在非酒精性脂肪肝發(fā)病機制中的作用尚存在爭議。但鐵超載與非酒精性脂肪肝的關(guān)系已受到研究者們的關(guān)注。
3.NAFLD的治療研究進展
3.1基礎(chǔ)治療
體育鍛煉和飲食控制是目前治療NAFLD的最基本措施。對于體重指數(shù)不高的內(nèi)臟性肥胖患者。節(jié)食和鍛煉即使未能減重，也可以通過減少體脂含量和改變體脂構(gòu)成來改善胰島素抵抗和代謝紊亂，高強度的鍛煉改善代謝效果更明顯。無論是兒童還是成人，節(jié)食和運動均能講滴血清轉(zhuǎn)氨酶等生化指標(biāo)，肝臟病理也有不同程度的改善。研究發(fā)現(xiàn)，隨著體重指數(shù)的增加脂肪肝的嚴重程度也增加。兩者成正相關(guān)，飲食運動治療后體質(zhì)指數(shù)正常的脂肪肝全部恢復(fù)正常，超重及肥胖者體質(zhì)指數(shù)有明顯改善。隨著體重指數(shù)熟知的逐漸減少，脂肪肝也逐漸減輕，提示飲食運動療法能夠降低體重指數(shù)，減輕脂肪肝。
3.1.1運動療法
運動療法是針對疾病的特點，選擇不同的體育鍛煉手段或增加體育運動量來防止疾病的辦法。運動治療NAFLD可能的機理為1.提高胰島素敏感性。改善胰島素抵抗。適宜的運動可以提高胰島素與靶器官胰島素受體的結(jié)合力，降低FFA的濃度以及抑制脂肪細胞和肌細胞TNFα的超表達，從而改善胰島素抵抗。2.減少肝組織FFA含量。運動時，肝臟和肌肉的代謝大大增強，通過加速FFA說我氧化利用和糖的脂肪轉(zhuǎn)化，從而減少FFA的含量。3.增加機體的抗氧化能力，加速自由基的清除。氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化是NAFLD發(fā)展過程中的“第二次打擊”，因此提高機體的抗氧化能力抑制氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化可能阻止NAFLD的發(fā)生發(fā)展。
3.1.2飲食療法
飲食治療的意義在于通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)和平衡，控制基礎(chǔ)狀態(tài)游離脂肪酸的吸收，控制餐后高血脂癥，減少胰島素抵抗，促進脂蛋白對脂質(zhì)的代謝和轉(zhuǎn)運，增加體內(nèi)抗氧化劑的含量，營養(yǎng)過剩是脂肪肝最常見的危險因素，并且肥胖可以導(dǎo)致胰島素抵抗和加重毒素對肝臟的損傷，諸多研究發(fā)現(xiàn)，節(jié)制飲食不僅可以有效地降低體重和改善肝功能，最重要的是內(nèi)臟脂肪含量的減少可以改善胰島素抵抗，增加胰島素的敏感性，降低血清瘦素水平，不同程度的改善血脂代謝水平。目前，用于營養(yǎng)過剩性脂肪肝的節(jié)食療法主要有減食療法，低熱卡療法和極低熱卡飲食。
3.1.3行為療法
行為療法是通過改變患者不良生活習(xí)慣，達到防治疾病的目的。讓患者認識到脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展與不良生活飲食、習(xí)慣及嗜好等有關(guān)，避免濫用中西藥物，調(diào)整心態(tài)和情緒，糾正不良飲食行為和不良生活習(xí)慣，如貪食，偏食，零食，暴飲暴食，周末大吃大喝，不吃早飯，晚餐過多，睡前進食，不合理膳食搭配，多坐少動，睡眠紊亂等等。
3.2NAFLD的實驗研究
迄今為止，尚無防治NAFLD的特殊有效藥物，早先人們認為NAFLD不需要特殊治療，可以通過飲食調(diào)整來防治。但是有研究報道，單純的降低體重雖然可以消除肝脂肪變性，但是增加了肝纖維化的程度，因此藥物治療十分關(guān)鍵，一般常選用保護肝細胞，去脂藥物及抗氧化劑等。如維生素B,C,E卵磷脂，熊去氧膽酸，水飛薊素，肌苷，輔酶A，還原型谷胱甘肽，牛磺酸，肉毒堿乳酸氫酸鹽，及某些降脂藥物等等，這些藥物不僅缺乏治療脂肪肝的特異性，且有些化學(xué)合成藥物具有潛在肝毒性，甚至可加重脂肪肝的病變，中醫(yī)整體觀，異病同治，陰陽平衡等理論在脂肪肝的治療中具有優(yōu)勢眾多的實驗和臨床研究報道也表明，中藥治療脂肪肝有其獨特的療效。從目前看來，針對NAFLD的實驗研究，大多注重在癥狀改善，肝生化檢查，影像學(xué)，肝臟組織學(xué)的變化等方面，而對于中醫(yī)藥療效機制難以完全闡明，大多數(shù)中藥治療NAFLD的效用基于其調(diào)脂作用，所以需要加深中藥調(diào)脂藥的機理探索，另外，藥物治療NAFLD是直接作用還是對機體全身其調(diào)節(jié)作用，機理也尚待探明。
4.NAFLD的病理生理學(xué)研究
4.1 導(dǎo)致肝臟中脂肪沉積的因素
以甘油三酯(triglycerides，TG)為主的脂肪在肝內(nèi)沉積是發(fā)展為NAFLD和NASH的絕對必要條件，遠距離產(chǎn)生的內(nèi)分泌激素(如胰島素)以及局部產(chǎn)生的激素和細胞因子共同調(diào)控著肝臟的脂肪代謝。
4.1.1.胰島素抵抗
胰島素抵抗(IR)是指體內(nèi)周圍組織對胰島素的敏感性降低，例如肌肉、脂肪組織對胰島素促進葡萄糖攝取的作用不敏感。為了克服IR，機體分泌更多的胰島素并減少胰島素的清除，從而導(dǎo)致其它組織臟器(如肝臟)的代謝變化。NAFLD患者常表現(xiàn)為高IR：一方面是肌肉組織對葡萄糖的攝取減少及脂肪組織分解加速導(dǎo)致游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FAs)增多，另一方面則是胰島素對肝葡萄糖生成(hepatic glucose production，HGP)抑制減弱。糖尿病患者IR較NAFLD更為嚴重，但NAFLD患者的IR是獨立于糖尿病和/或肥胖的代謝缺陷。
4.1.2.肝臟的脂肪代謝障礙
肝臟的脂肪代謝障礙可能與FFAs的濃度，脂肪酸的氧化合成以及極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)有關(guān)。NAFLD患者脂肪分解加速，大量FFAs向肝中轉(zhuǎn)運，示蹤研究顯示肝中脂肪的氧化不僅沒有減少而是增加，同時VLDL也相應(yīng)增加，提示FFAs可能是脂肪代謝障礙最為重要的因素。增加的FFAs即可來自于脂肪細胞和高脂飲食，也可通過肝內(nèi)從頭合成(de novo lipogenesis，DNL)。人類和動物研究均發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟性脂肪的分解及FFAs動員至門靜脈導(dǎo)致肝內(nèi)IR。在動物中給予高脂飲食出現(xiàn)肝細胞脂肪變性和HGP增加，而在人類中低熱低脂飲食則減少肝中40%～80%的脂肪[8]。向肝內(nèi)轉(zhuǎn)運的FFAs不僅出現(xiàn)在脂肪餐后，即使是禁食的受試者也可通過動員腹部脂肪轉(zhuǎn)運FFAs至肝[9]，提示血液中FFAs可能優(yōu)先通過門靜脈轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致肝內(nèi)脂肪沉積。DNL是肝內(nèi)FFAs增加的另一來源。在正常人禁食情況下，DNL對肝內(nèi)FFAs的貢獻約5%左右，而在NAFLD患者中，DNL對肝內(nèi)FFAs的貢獻增加至25%左右。胰島素通過固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(sterol regulatory element binding protein-1，SREBP-1)以及葡萄糖通過碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(carbohydrate response element binding protein,ChREBP)轉(zhuǎn)錄調(diào)控DNL。
4.1.3.脂肪因子
脂肪組織(尤其是內(nèi)臟性脂肪)的增加伴隨著胰島素增敏因子和抗炎因子的減少以及致炎因子的增加。炎癥因子反過來通過調(diào)節(jié)脂肪細胞分泌代謝而增強IR。有研究表明單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)通過募集巨噬細胞在脂肪組織中產(chǎn)生炎癥，加重脂肪肝和IR。NAFLD患者脂聯(lián)素(adiponectin)水平降低，且與肝臟TG的含量成負相關(guān)，這可能與它抑制包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在內(nèi)的多種炎癥因子有關(guān)。瘦素(leptin)一方面參與肝內(nèi)TG沉積和促炎效應(yīng)，另一方面調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)。抵抗素(resistin)在嚙齒類是由脂肪細胞和單核細胞產(chǎn)生，而在人類主要是由脂肪組織中的間質(zhì)細胞產(chǎn)生。肝內(nèi)抵抗素在NASH患者中顯著增加，并被炎癥細胞所調(diào)節(jié)。最近發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟性脂肪還能分泌一種致炎細胞因子，即內(nèi)臟脂肪素(visfatin)，也可能參與到NASH的發(fā)生中。
4.1.4.過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)
PPARs屬于配體激活的轉(zhuǎn)錄因子中的核受體超家族，根據(jù)其結(jié)構(gòu)及功能可分為3 種亞型：PPARα、PPARβ/δ及PPARγ。人工合成的PPARγ配體(噻唑烷二酮類)已經(jīng)用于治療糖尿病，而PPARα配體(貝特類)則用于治療高脂血癥。PPARγ激動劑通過活化AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)促進胰島素敏感的脂肪組織攝取和存儲FFAs，同時抑制肝臟脂肪酸的合成。PPARα和PPARγ均有抗炎效應(yīng)，并能改善脂肪沉積引起的IR。 近年來在NASH患者中發(fā)現(xiàn)給予PPARγ激動劑治療后，脂聯(lián)素水平顯著增加，抵抗素、TNF-α、IL-6 和C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平則顯著減低，并且肝臟脂肪變性明顯改善。
4.2 肝細胞脂肪超負載(fat-laden)的損害機制
細胞中的脂肪超負載可引起各種直接或間接的脂毒性作用。代謝調(diào)節(jié)異常、線粒體損害和氧化應(yīng)激損傷肝細胞，并引發(fā)基因表達異常，最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和細胞死亡。
4.2.1.線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激
FFAs的β氧化、活性氧(reactive oxygen species ，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)的產(chǎn)生均在線粒體中進行。而研究發(fā)現(xiàn)NASH患者無論線粒體結(jié)構(gòu)還是功能都發(fā)生異常。越來越多的證據(jù)表明IR和脂肪超負載導(dǎo)致線粒體功能障礙，ROS和RNS生成增加。其中ROS又可抑制細胞色素c氧化酶，破壞含鐵硫蛋白氧化還原酶的呼吸鏈以及損害線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)，形成惡性循環(huán)。TNF-α誘導(dǎo)一氧化氮合酶-2(nitric oxide synthase-2，NOS-2)增加RNS產(chǎn)物，然后 RNS通過硝基化酪氨酸殘基破壞呼吸鏈或者直接損害DNA。研究表明給ob/ob小鼠喂養(yǎng)尿酸飲食后，尿酸與過氧亞硝酸鹽反應(yīng)形成無活性的含氮尿酸鹽，從而減少細胞色素c的破壞以及脂質(zhì)過氧化物的生成。FFAs增加還可活化細胞色素P450亞族CYP2E1和CYP4A10/4A14，導(dǎo)致ROS增加和線粒體呼吸鏈解偶聯(lián)。線粒體中的膽固醇也被證實與NASH患者的炎癥浸潤有關(guān)[31]�，F(xiàn)在研究還發(fā)現(xiàn)非線粒體來源的ROS，例如來源于過氧化物酶體和微粒體的ROS，枯否細胞(Kupffer cells，KCs)和肝星狀細胞(hepatic stellate cells，HSCs)產(chǎn)生的ROS，也都參與到 NASH的氧化應(yīng)激中。NASH患者中反映脂質(zhì)氧化損害的指標(biāo)(硫巴比妥酸反應(yīng)物、丙二醛、羥基壬烯醛、硝基酪氨酸蛋白、8-羥基-2'脫氧鳥嘌呤核苷和硫氧還蛋白)增加，而反映抗氧化的因子(輔酶Q10、銅鋅超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶)減少，提示氧化應(yīng)激在促進和維持細胞損害的過程中起重要作用。
4.2.2.NASH中肝細胞的壞死和凋亡
盡管機體存在抗氧化應(yīng)激系統(tǒng)，但持續(xù)過度的細胞毒性仍可導(dǎo)致細胞壞死和/或凋亡[37，38]。與對照組相比，NASH患者中抗凋亡因子Bcl-2繼發(fā)性增加[39]，提示測定血漿中凋亡產(chǎn)物以及抑制死亡受體介導(dǎo)的凋亡有可能為NASH的診斷和治療提供線索。
4.2.3.NASH與基因表達調(diào)控
轉(zhuǎn)錄因子Sp1和Sp3已被證實參與到NASH的發(fā)生發(fā)展過程，它們通過激活I(lǐng)型膠原的表達促進纖維化的形成，而轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強子結(jié)合蛋白-β(CCAAT enhancer binding protein-β，C/EBP-β)則參與脂肪代謝、炎癥反應(yīng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等過程。調(diào)控抗氧化基因表達的轉(zhuǎn)錄因子Nrf-1和調(diào)控氧化應(yīng)激適應(yīng)性反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子APE/Ref-1在NASH患者中均顯著升高。新近研究發(fā)現(xiàn)PI3K-Akt-PTEN信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路缺陷的小鼠在40周后發(fā)展為NASH，在80周后則發(fā)展為肝癌，提示炎癥反應(yīng)和血管生成可能是兩者的共同之處。
4.3 NASH中的炎癥和纖維化
除了肝細胞損害外，炎癥和纖維化也是從脂肪變性過渡到脂肪性肝炎的重要特征。在慢性肝病患者中，肝臟炎癥是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素。因此細胞損害，炎癥和纖維化三者之間關(guān)系密切。
4.3.1.肝臟中的炎癥信號通路
在動物模型和NASH患者中，肝臟NF-κB的表達顯著增加，活化的NF-κB通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)肝臟炎癥、脂肪變性和IR。在基因敲除IκB激酶β(IκB kinaseβ，IKKβ)小鼠中，給予高脂飲食后仍然保留對胰島素的敏感性，而另一項研究認為基因敲除IKKγ /NEMO(NFκB essential modulator，NEMO)的肝細胞引起脂肪性肝炎和肝細胞癌。這一方面說明NF-κB調(diào)控的復(fù)雜性，另外一方面說明完全抑制NF-κB活性可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。
TNF誘導(dǎo)的c - J u n氨基末端激酶( c - J u n N-terminal kinase, JNK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也參與到NASH中的炎癥和IR。同時敲除JNK-1和JNK-2的小鼠肝臟炎癥和IR均顯著降低，而僅敲除JNK-2的小鼠則與野生型小鼠相近，提示抑制JNK-1對減輕脂肪沉積引起的肝細胞損害更為有效。
TNF-α和IL-6在NASH患者中顯著增加，它們受NF-κB、JNK或p38 MAPK等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控。在ob/ob小鼠和高脂飲食模型中，抑制TNF-α能夠顯著減輕脂肪變性 、炎癥和肝細胞損害。另外的研究則發(fā)現(xiàn)敲除TNF-α或TNFR1基因的小鼠在脂肪性肝炎、脂質(zhì)過氧化和肝細胞損害方面與野生型小鼠差異不大。IL-6也是一個存在爭議的細胞因子，它可通過JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進肝細胞再生而減輕小鼠脂肪肝。盡管如此，IL-6缺陷的小鼠卻能改善IR[53]，這可能與JAK-STAT通路的負性調(diào)控分子家族細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(suppressors of cytokine signaling，SOCS)有關(guān)。其中SOCS-1和SOCS-3可以阻斷胰島素受體信號導(dǎo)致IR[54]。SOCS還可干擾瘦素受體信號，可能與瘦素抵抗有關(guān)。
4.3.2.其它致炎機制
近來研究認為模式識別受體(pattern recognition receptors，PRRs)也參與到NASH的炎癥過程中，這與腸道細菌代謝產(chǎn)物入血后作用于KCs有關(guān)。PRRs包括Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)和其它識別內(nèi)毒素等細胞代謝產(chǎn)物的受體。TLRs活化后通過NF-κB促進炎癥因子和致纖維化因子的分泌。在NASH患者和動物模型中發(fā)現(xiàn)IL-8和MCP-1也通過NF-κB途徑而表達增加，它們分別促進中性粒細胞和單核細胞的浸潤。
4.3.3.肝纖維化機制
雖然肝纖維化和肝硬化是所有慢性肝病的最終結(jié)果，但NASH所致肝纖維化與其它肝損害所致肝纖維化有所不同。NASH所致纖維化主要發(fā)生在小葉中央?yún)^(qū)，Disse腔周圍纖維組織較厚，而包繞肝細胞團的纖維組織較薄。NASH的致纖維化因素除了HSCs外，還與脂肪因子、氧化應(yīng)激和IR密切相關(guān)。
總之，F(xiàn)FAs向肝內(nèi)轉(zhuǎn)運和肝臟脂肪酸的從頭合成導(dǎo)致肝細胞內(nèi)脂肪超負載。脂毒性和細胞死亡激活炎癥反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進炎癥細胞浸潤，加重細胞損害及纖維化。盡管關(guān)于NASH的發(fā)病機制有了大量新的研究資料， 但IR、炎癥和纖維化三者間相互作用的具體過程，脂肪肝、NASH和心血管危險因素的之間的聯(lián)系，各種FFAs的毒性作用，符合NASH發(fā)病機制的動物模型建立等問題都有待進一步解決。只有研究更加深入，才能最終找到NASH的有效診斷和治療方法。
三、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀(中醫(yī))
NAFLD是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)并命名的疾病，祖國醫(yī)學(xué)雖無“脂肪肝”之病名，但其臨床表現(xiàn)卻早已被發(fā)現(xiàn)，散見于古代典籍中，屬于“脅痛”、“肝著”、“積證”、“濕阻”、“痞滿”、“痰痞”等病證范疇，現(xiàn)代中醫(yī)對脂肪肝的診斷，基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于該病的認識，借助于影響學(xué)檢查和生化學(xué)檢查，并要與其他肝臟疾病相鑒別，治療上則是辨證和辨病相結(jié)合，并且強調(diào)改變飲食習(xí)慣和加強體育鍛煉的重要性。
嚴格來說，任何類型任何階段的脂肪肝都應(yīng)該治療，中醫(yī)藥的治療適應(yīng)癥是伴有癥候的單純脂肪肝以及脂肪型肝炎，脂肪性肝硬化則需要抗纖維化治療和按照“積聚”和“鼓脹”的范疇來辨證論治。一般而言，多數(shù)患者服用中藥一至二周后脅痛等癥侯可以得到緩解，而達到臨床治愈單純脂肪肝患者需要3~6個月，脂肪型肝炎需要治療半年到一年。
1.病因病機
由于脂肪性肝病由于多種病因引起，因此其病因病機較為復(fù)雜，多數(shù)學(xué)者曾經(jīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)整理相關(guān)中醫(yī)文獻加以論述，例如，根據(jù)《素問·陰陽應(yīng)象大論》中：“清氣在下，則生飧泄;濁氣在上，則生嗔脹”《濟生拔萃》：“風(fēng)寒暑濕得以外襲，喜怒憂思得以內(nèi)傷，食啖生冷，過飲寒漿，擾動沖和。如是陰氣當(dāng)升不升，陽氣當(dāng)降不降，中焦痞塞，必成脹滿”等記載，認為本病與“濁陰之氣”有關(guān);從《張氏醫(yī)通》：“嗜酒之人，病腹脹如斗，此得濕熱傷脾”，《臨證指南醫(yī)案》“而但濕從內(nèi)生者，比起人高粱酒里過度”等闡述。揭示了本病與肝郁痰濕貯積有關(guān)。如《金匱要略》說：“心下嵯，大如旋盤??枳術(shù)湯主之。”周學(xué)海在其《讀醫(yī)筆記》中說‘故凡臟腑十二經(jīng)之氣化，皆必借肝膽之氣鼓午之，始能調(diào)暢而不病。凡病之氣結(jié)、血凝、痰飲??積聚、痞滿、眩暈??皆肝氣不能舒暢所致也。”因而指出，肝膽氣化失常，是引起氣郁、血癖、痰飲等病證之關(guān)鍵。古代名家在其所述痰證中的四肢倦怠，體肥身重，七情抑郁，胸脅痞滿，眩暈頭風(fēng)，納呆食少等，多與脂肪肝患者所表現(xiàn)的證候有相似之處。故其病因病機，一般多認為是肝氣郁結(jié)，疏泄失常，以致氣機阻滯，橫逆犯胃，氣病及血，而致血流不暢;或肝病傳脾，脾失運化，水濕貯留，日久生痰，以致痰濕交結(jié)，內(nèi)郁于肝膽而發(fā)為本病。而某些肝炎病人，因病后過食肥甘，過分強調(diào)休息，亦可滋生痰濁;或兩脅痛日久，肝脾腎功能失調(diào)，痰濁不能及時排除，羈留于體內(nèi)，痰濁瘀血滯留于肝臟，從而形成脂肪肝病證。
本病的特點是本虛標(biāo)實，本虛表現(xiàn)為脾氣虛弱，肝腎虧損，標(biāo)實表現(xiàn)為氣滯血瘀，肝氣郁結(jié)。涉及肝脾腎三臟。
2.辨證論治
脂肪性肝病的治療，當(dāng)以調(diào)整患者飲食結(jié)構(gòu)，飲食習(xí)慣和適當(dāng)鍛煉為先，在此基礎(chǔ)上可以辯證為主，辨病為輔遣方用藥。由于許多降脂化學(xué)藥有損害肝臟的副作用，因而在脂肪肝的臨床治療應(yīng)用中應(yīng)當(dāng)受到限制。中藥多來自于天然，常用中藥中有肝損害作用的極少，多可放心使用。如辯證遺方準(zhǔn)確，可迅速緩解患者癥候，如辨證用藥得當(dāng)，能加速患者康復(fù)，中醫(yī)治療脂肪肝，療效確切，已經(jīng)越來越受到患者的青睞，在臨床占用上具有優(yōu)勢。按臨床所見，單純脂肪肝可區(qū)分為以下5種基本型：
2.1脾虛痰濕型
主證：神疲乏力，面色萎黃或虛浮，納呆惡心，腹脹便溏，舌淡胖或有齒痕，苔白膩，脈細。
分析：脾為后天之母，運化水谷精微，上輸于肺，與肺吸入的清氣結(jié)合為宗氣，入心脈營養(yǎng)全身，脾虛則見運化失常，水谷消化吸收轉(zhuǎn)輸發(fā)生障礙，出現(xiàn)納差，便溏;脾虛導(dǎo)致宗氣不足，故見神疲乏力，面色萎黃，脾虛可聚濕生痰，見有面色虛浮，舌胖，苔白膩等水濕內(nèi)停之像，治宜健脾化濕。
2.2肝郁脾虛型
主證：右脅脹滿或脹痛，噯氣，情志不暢時癥狀加重，舌淡紅，苔薄白，脈弦。 分析：脾氣虛弱導(dǎo)致肝失所養(yǎng)，或情志不舒阻遏肝氣，肝失疏泄氣機阻滯而致右脅疼痛，噯氣頻頻，治宜疏肝理氣。
2.3濕熱蘊結(jié)型
主證：右脅不適或脹痛，口干苦，甚者面紅目赤，舌紅，苔黃膩，脈數(shù)。 分析：脾虛不運，水濕內(nèi)停，蘊而發(fā)熱�？梢娍诟煽诳�，苔黃膩，濕熱蘊結(jié)肝絡(luò)，濕重者脅痛不適，熱重者更見面紅目赤，舌紅脈數(shù)。治宜清熱化濕。
2.4淤血阻絡(luò)
主證：右脅刺痛，舌暗或紫暗或有瘀斑，脈細弦。
分析：肝郁阻滯氣機，氣滯則血瘀，淤血阻滯于肝絡(luò)，引起右脅疼痛，舌紫暗或有瘀斑皆為瘀血征象。治宜活血化瘀通絡(luò)。
2.5肝腎虧虛型
主證：右脅隱痛，面部或眼眶晦暗，腰膝酸軟，頭昏眼花，舌苔薄或少苔，脈細弱。
分析：肝病日久，久病及腎。腎精虧損故腰膝酸軟，頭昏眼花，水不涵木。肝腎俱虛則右脅隱痛，面色晦暗，脈細弱。治宜補益肝腎。
以上分型主要為方便闡述，但臨床所見實為變化萬端，但總以脾虛痰濕型為主，兼加其他癥狀。
四、研究內(nèi)容
NAFLD其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver,NAFL),非酒精性脂肪性肝炎以及相關(guān)肝硬化和肝細胞癌，其中AST，ALT輕度升高， ALT>AST否則要考慮進展性肝纖維化或肝硬化。堿性磷酸酶和ALP升高，高血糖，血脂升高，B超示明亮肝，因此，通過觀察肝臟的實驗室指標(biāo)，血脂指數(shù)，患者的BMI及腰圍。
NAFLD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：
凡具備下列第1一5項和第6或第7項中任何一項者即可診斷為NAFLD。
1.無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周<140 g，女性每周<70 g。
2.除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病。
3.除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征。
4.可有體重超重和(或)內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)組分。
5.血清轉(zhuǎn)氨酶和Y一谷氨酞轉(zhuǎn)膚酶水平可有輕至中度增高(小于5倍正常值上限)，通常以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)增高為主。
6.肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。
7.肝活體組織檢查組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)
其中，進一步提出了NASH的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：
凡具備下列第1～3項或第1項和第4項者即可診斷。
1.具備NAFLD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1一3項。
2.存在代謝綜合征或不明原因性血清ALT水平升高持續(xù)4周以上。 3影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。
4.肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合脂肪性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。
研究方法如下：
1. 根據(jù)NASH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，收集臨床病例，選擇合適病人，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的病人，進行治療組和對照組的比較
2.治療組按照本課題中藥清熱化滯降脂方劑和西藥復(fù)方牛胎肝提取物片聯(lián)合治療，中藥方劑水煎服，日一劑，一天兩次服用，安琺特給予一天三次，一次80mg口服治療處理。對照組僅給予安琺特80mg/次，每天三次口服治療處理，療程為三個月至半年，密切追蹤觀察患者的臨床癥狀，實驗室檢查結(jié)果以及影像學(xué)結(jié)果。
3.闡明中西醫(yī)結(jié)合的治療方案在治療中發(fā)揮的作用以及機制
4.通過對上述數(shù)據(jù)的整理、分析，得出結(jié)論。
五、研究方法
1.1 病例來源
馬鞍山市中心醫(yī)院中醫(yī)肝膽科門診收治的非酒精性脂肪肝病人。
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)
符合中華醫(yī)學(xué)會肝病分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組2010年修訂的非酒精性脂肪性肝病診療指南中NASH的診斷標(biāo)準(zhǔn)：
1、無飲酒史或飲酒折含乙醇量男性<140g/w，女性<70g/w,并且為家人所證實。
2、除病毒性肝炎，全胃腸外營養(yǎng)和肝豆?fàn)詈俗冃詫?dǎo)致脂肪肝的特定疾病。
3、可出現(xiàn)乏力、腹脹、消化不良等消化系統(tǒng)癥狀以及肝區(qū)不適癥狀，可伴肝脾腫大。
4、NASH的肝功異常主要表現(xiàn)ALT、GGT輕度升高1.5～2倍。持續(xù)時間于4周，伴高脂血癥TG、TC升高，高血壓，高血糖。
1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)
NAFLD多因長期過食肥甘或七情內(nèi)傷，致脾失健運，濕痰內(nèi)聚，瘀毒內(nèi)生，郁久化熱，暗耗陰精，形成本虛標(biāo)實的病理特點。其病變部位在肝、脾，涉及到胃、膽、腎。主要病理產(chǎn)物是痰濕、瘀毒。其證屬本虛標(biāo)實。本虛者，脾氣虛弱，失于健運;標(biāo)實者，痰濕、瘀毒是也。其主證是脅肋脹滿或疼痛，脘腹脹滿，倦怠乏力，惡心嘔吐，舌質(zhì)瘀苔膩，脈滑。
2.1治療方法
2.2.1基礎(chǔ)治療
治療組合對照組均按照病情給予對癥處理，給予維生素等治療。
2.2.3治療組：
在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上口服化瘀活血柔肝中藥煎劑一劑/日，分兩次服用，聯(lián)合西藥復(fù)方牛胎肝提取物片一天三次，每次80mg口服，療程三至六個月基本方：茵陳10g、決明子(清炒)15g、酒軍6g、澤瀉15g、豬苓15g、山楂9g、蒼術(shù)(麩炒)12g、白術(shù)(麩炒)15g、陳皮15g、瓜蔞9g、女貞子(酒蒸)9g、墨旱蓮15g、枸杞子10g、小薊12g、柴胡(醋炙)10g、甘草9g.
2.2.4對照組：
除基礎(chǔ)治療外，只給予安琺特一次80mg，一天三次治療處理
3.1 數(shù)據(jù)分析
采用SPSS11.5統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析處理，各組實驗數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x?s)表示，兩組間比較采用秩和檢驗進行統(tǒng)計分析，P <0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
六、可行性分析
1.導(dǎo)師的悉心教導(dǎo)
我的導(dǎo)師陳麗教授是一位學(xué)識淵博，德藝雙馨的知名學(xué)者。她作為馬鞍山中心醫(yī)院的首席專家，安徽省中西醫(yī)結(jié)合肝病專業(yè)委員會的副主任委員，安徽省中醫(yī)藥理事會理事，臨床擅長中西醫(yī)結(jié)合肝膽消化，對慢性乙肝、慢性膽囊炎、脂肪肝、膽囊術(shù)后綜合癥、慢性胃腸炎等有較為獨特的經(jīng)驗，多次參加國內(nèi)外較高水平的學(xué)術(shù)會議，并多次在國家期刊上發(fā)表重要文章，2004年2月著論文《金水寶合拉米夫定治療慢性乙型肝炎60例》在安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報上發(fā)表，并獲得2004年全國醫(yī)藥衛(wèi)生優(yōu)秀成果二等獎，2006年首屆肝膽疾病會議上發(fā)表關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合膽腎推經(jīng)儀治療肝內(nèi)膽管結(jié)石獲得大會三等獎，2007年在全國重癥肝病會議上發(fā)表中藥扶正化瘀聯(lián)合核苷類藥物抗病毒治療重癥肝炎1例，并作為大會特邀嘉賓進行學(xué)術(shù)交流。陳麗教授具有扎實的醫(yī)學(xué)、文學(xué)及哲學(xué)功底，學(xué)貫中西，博采眾長，是我們中醫(yī)界的楷模，更是知識界的榜樣，她高尚的人格魅力、卓越的醫(yī)學(xué)才能、嚴謹?shù)闹螌W(xué)態(tài)度深刻地影響著我的學(xué)習(xí)和人生。尤其導(dǎo)師在肝膽消化領(lǐng)域已進行近二十年的研究，有了相當(dāng)水平臨床積累。
2 課題相關(guān)研究基礎(chǔ)
馬鞍山中心醫(yī)院是一所三級甲等醫(yī)院，為華東地區(qū)較為優(yōu)秀的綜合性醫(yī)院。多年來，醫(yī)院堅持以科技為先導(dǎo)，以馬鋼為依托，結(jié)合企業(yè)醫(yī)院的實際重點，發(fā)展相關(guān)技術(shù)，有多名專家學(xué)者，年門診量70多萬人次，是馬鋼7萬職工和20多萬職工家屬的醫(yī)療中心，從而保證了課題研究具有穩(wěn)定而充足的病源。同時，中心醫(yī)院擁有馬鞍山市一流的醫(yī)療設(shè)備，醫(yī)療設(shè)備總值近6000萬元，主要有西門子螺旋CT機，核磁共振儀，全省最先進的醫(yī)用直線加速器，數(shù)字剪影血管X光機，多普勒彩超診斷儀，全自動生化分析儀等等，有力的支持了需要對進行的病人各項化驗檢查。
3 豐富的文獻資源
我校具有豐富的文獻資源。相關(guān)史書、文獻等館藏豐富，電子圖書館囊括了中醫(yī)藥文獻分析檢索系統(tǒng)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫等，使得與本課題相關(guān)的文獻資料來源充足、使用便利，有利于研究工作的順利開展。
相信在導(dǎo)師的精心指導(dǎo)和關(guān)懷下，在醫(yī)院的支持下，在眾多前賢的提攜下，在同學(xué)們的無私幫助下一定能夠合格的完成課題任務(wù)!
七、參考文獻
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篇二：醫(yī)學(xué)碩士論文開題報告范例參考
論文題目：丹參川芎嗪注射液對慢性肺源性心臟病患者D-二聚體、N端腦鈉肽及肌鈣蛋白的影響
一、課題意義及國內(nèi)外研究現(xiàn)狀
1、選題意義
慢性肺源性心臟病，簡稱慢性肺心病，是由肺組織、肺血管或胸廓的慢性病變引起的肺組織結(jié)構(gòu)和(或)功能異常，產(chǎn)生肺血管阻力增加，肺動脈壓力升高，使右心室擴張和(或)肥厚，伴或不伴有右心衰竭的一類心臟病，并排除先天性心臟病和左心病變引起者。肺心病在我國是常見病，多發(fā)病。二十世紀七十年代的普查結(jié)果表明，>14歲人群慢性肺心病的患病率為4.8‰[1].據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，在我國肺心病的發(fā)病率較高，人群中的平均患病率為0.48%,尤以東北和華北地區(qū)較多，在各種器質(zhì)性心臟病中，肺心病所占的百分比分別為18%~37%和12%~34%.肺心病患者多數(shù)預(yù)后較差，病死率在10%-15%左右，原發(fā)病及呼吸衰竭是其主要死因[2],總體說明患病率仍然居高，仍是危害人生命健康的主要原因之一。
隨著社會醫(yī)療保險制度的建立健全，慢性肺源性心臟病在基層醫(yī)院的就診率增加，使得基層醫(yī)務(wù)工作者對此病的研究越來越多。對于慢性肺心病的治療原則是積極控制感染;暢通呼吸道;改善呼吸功能;糾正缺氧和二氧化碳潴留、控制呼吸和心力衰竭;控制心力衰竭;積極處理并發(fā)癥。但在以往的控制心力衰竭方面主要是增強心肌收縮力，減輕心臟負荷，擴張血管。
在增強心肌收縮力方面，洋地黃類藥物應(yīng)用起來有一些弊端，尤其在慢性肺心病患者，常常合并電解質(zhì)紊亂，因洋地黃安全范圍較小，此種情況下極易導(dǎo)致洋地黃藥物中毒，限制了洋地黃藥物的應(yīng)用;減輕心臟負荷方面，頻繁的利尿易導(dǎo)致痰液粘稠，帶來感染不易控制、窒息等麻煩;擴張血管藥物會導(dǎo)致血壓不穩(wěn)定，不利于心力衰竭的糾正。如何做到既保證暢通呼吸道，糾正缺氧，又能夠及早控制心力衰竭避免病情進一步加重，哪些指標(biāo)能夠盡早提示我們病情的轉(zhuǎn)歸，指導(dǎo)我們的治療，避免過度醫(yī)療，成為慢性肺心病臨床治療重要課題。
丹參川芎注射液在呼吸系統(tǒng)疾病中應(yīng)用廣泛，本研究以呼吸內(nèi)科確診為慢性肺心病的患者為研究對象，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加丹參川芎嗪注射液治療，觀察檢測患者治療前后，D-二聚體、N端腦鈉肽及肌鈣蛋白三項指標(biāo)的變化，評估丹參川芎注射液對慢性肺源性心臟病的治療效果，這對慢性肺源性心臟病合理治療，改善患者生活質(zhì)量，減少患者住院天數(shù)，降低醫(yī)療資源過度消耗有重要意義。
2、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀：
丹參川芎嗪注射液采取祖國傳統(tǒng)中醫(yī)理論為基礎(chǔ)研制而成，在國外研究相對較少。該藥物價格便宜，應(yīng)用廣泛。在國內(nèi)已有報道，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加丹參川芎嗪注射液有明顯改善慢性肺心病患者的血液粘稠度，動脈血二氧化碳分壓，動脈血氧分壓，血紅蛋白，紅細胞壓積及肺血流圖的作用。丹參及川芎嗪均有抑制血小板凝聚，擴張冠狀動脈，改善微循環(huán)，抗心肌缺血和心肌梗死的作用。
丹參還能夠調(diào)節(jié)心律，提高機體耐缺氧能力，有抗凝血，促進纖溶，抑制血栓形成的作用;能夠降低血脂，抑制冠脈粥樣硬化形成;能夠抑制或減輕肝細胞變性、壞死及炎癥反應(yīng)，促進肝細胞再生，并有抗纖維化作用。川芎嗪有明顯的鎮(zhèn)靜作用，而對延腦呼吸中樞、血管運動中樞及脊髓反射中樞具有興奮作用，并對已聚集的血小板有解聚作用，有降低血液粘度，加速紅細胞流速的作用。
亦有研究報道，D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白特異性降解產(chǎn)物，血液中的D-二聚體是特異性反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶亢進的標(biāo)志之一，其水平的增高不僅可反映繼發(fā)性纖溶亢進的存在，而且也間接地反映凝血酶活性的增強，對慢性肺心病高凝狀態(tài)的診斷、療效觀察具有應(yīng)用價值[3].血漿N端腦鈉肽在慢性肺心病失代償期顯著升高，對肺心病的病情判斷有一定意義，是檢測急性充血性心力衰竭一種方便、及時、準(zhǔn)確、有效的方法[4].肺心病患者急性發(fā)作期肌鈣蛋白明顯升高是病情危重的可靠信號，及時采取積極有效的救治措施，對于減少患者的病死率有重要意義[5].本研究預(yù)采用D-二聚體、N端腦鈉肽及肌鈣蛋白三項指標(biāo)，綜合評估丹參川芎嗪注射液對慢性肺源性心臟病的臨床療效，用以指導(dǎo)臨床用藥。
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二、課題研究目標(biāo)、研究內(nèi)容和擬解決的關(guān)鍵性問題
1、課題研究目標(biāo)：
(1)明確丹參川芎嗪注射液對慢性肺源性心臟病患者D-二聚體、N端腦鈉肽及肌鈣蛋白的影響。
(2)合理應(yīng)用丹參川芎嗪注射液對能否改善慢性肺源性心臟病患者、生存質(zhì)量、預(yù)后以及優(yōu)化醫(yī)療資源配置的意義。
2、研究內(nèi)容：
(1)觀察患者治療前后病情改善情況：觀察HR,Rr,pH,CO2,PaCO2(mmHg)，PaO2(mmHg)，[HCO3-](mmol/L)，SaO2(%)指標(biāo)。
(2)檢測患者治療前后血漿D-二聚體、N端腦鈉肽及肌鈣蛋白的生化指標(biāo)。
3、擬解決的關(guān)鍵性問題：
(1)研究對象在治療上的依從性，是保證該項研究完整進行的基本條件。(2)患者血漿D-二聚體、N端腦鈉肽及肌鈣蛋白生化指標(biāo)的檢測，目前在我院呼吸科都能對上述指標(biāo)進行檢測，減少標(biāo)本送檢中間環(huán)節(jié)，是保證標(biāo)本信息準(zhǔn)確可靠的關(guān)鍵。
三、擬采取的研究方法、技術(shù)路線、實驗方案及其可行性分析
1、研究方法：
①入組標(biāo)準(zhǔn)：慢性肺心病采用葉任高、陸再英主編第6版內(nèi)科學(xué)“肺動脈高壓與肺源性心臟病”診斷標(biāo)準(zhǔn)。
�、谘芯繉ο笫占�2011年1月1日-2013年12月31日在我院住院的40~90歲所有慢性肺心病患者，按性別、年齡、病情搭配的原則，將研究對象分為：研究組(常規(guī)治療+丹參川芎注射液10ml靜脈滴注)，對照組(常規(guī)治療+丹參川芎注射液5ml靜脈滴注)。均為1次/日，10-14天為一個療程。研究組與對照組其他治療相同。
�、蹖嶒炦^程入院24小時內(nèi)、出院前一天分別做血漿D-二聚體、N端腦鈉肽及肌鈣蛋白的檢測，指標(biāo)檢測器械為：由南京普朗醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)FIA8000免疫定量分析儀，標(biāo)本采集、操作過程均由研究者本人親自承擔(dān)。所有研究對象按計劃完成血生化檢查。血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、二氧化碳、微生物等血生化指標(biāo)檢測均在我院檢驗科完成。
�、軘�(shù)據(jù)分析對研究組、對照組各指標(biāo)進行統(tǒng)計分析。
2、技術(shù)路線：
(1)收集病人。
(2)記錄數(shù)據(jù)、整理資料。
(3)統(tǒng)計分析采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行分析。
(4)得出結(jié)論，撰寫論文
3、試驗方案：入院24小時內(nèi)、出院前一天分別做血漿D-二聚體、N端腦鈉肽及肌鈣蛋白的檢測，指標(biāo)檢測器械為：由南京普朗醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)FIA8000免疫定量分析儀，標(biāo)本采集、操作過程均由研究者本人親自承擔(dān)。所有研究對象按計劃完成血生化檢查。血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、二氧化碳、微生物等血生化指標(biāo)檢測均在我院檢驗科完成。
4、可行性分析：
(1)冬季慢性肺心病患者數(shù)量多，病例資料容易收集，而且丹參川芎嗪注射液在臨床上應(yīng)用廣泛。
(2)我們醫(yī)院呼吸科能夠科內(nèi)獨立完成血漿D-二聚體、N端腦鈉肽及肌鈣蛋白的檢測，可以輕松獲得實驗結(jié)果，余相關(guān)指標(biāo)醫(yī)院檢驗科也可獲得。因此在選題上可行性較強。課題的研究得到科室的大力支持，相信可以圓滿地完成課題。
四、課題的創(chuàng)新性
丹參川芎嗪注射液在呼吸科應(yīng)用廣泛，該藥物對改善患者微循環(huán)已有較多研究。但在以往研究中，較少檢測生化指標(biāo)，或檢測指標(biāo)項目較少而不能全面準(zhǔn)確的評估患者病情以及藥物療效，不能及時用來指導(dǎo)臨床用藥。因此本研究采用丹參川芎嗪注射液對慢性肺源性心臟病患者血漿D-二聚體、N端腦鈉肽及肌鈣蛋白的影響，以期客觀評估臨床療效，及時的指導(dǎo)慢性肺源性心臟病的臨床治療，改善患者生活質(zhì)量，減少住院天數(shù)，減少醫(yī)療資源不必要的浪費。
五、計劃進度、預(yù)期進展和預(yù)期成果
1、計劃進度：
(1)20XX年10月1日-20XX年12月31日收集病例。
(2)20XX、2整理及分析數(shù)據(jù)。
(3)20XX、2-20XX、3撰寫論文、定稿。
2、預(yù)期進展：各項計劃規(guī)定時間內(nèi)完成。
3、預(yù)期成果：發(fā)表2篇文章。
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