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2016醫(yī)藥開題報告
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2016醫(yī)藥開題報告(1)
一、 選題的目的和意義
定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(Quantitative Structure-Activity Relationships，簡稱 QSAR)是20世紀60年代發(fā)展起來的一門新興學(xué)科，是由結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(Structure-Activity Relationship，簡稱 SAR )發(fā)展而來的。QSAR 是通過對已知結(jié)構(gòu)且有生物活性系列化合物(如一系列有相同藥理作用的結(jié)構(gòu)相似的化合物)進行化學(xué)信息學(xué)的計算, 選用適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型建立活性與化合物結(jié)構(gòu)之間定量關(guān)系，解釋由于分子結(jié)構(gòu)的變化影響化合物生物活性的改變,推測其可能的作用機理。然后建立有效的QSAR模型，如果有新化合物的出現(xiàn)，且其結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)已知，可以預(yù)測其生物活性，也可以優(yōu)化結(jié)構(gòu)改變現(xiàn)有化合物的結(jié)構(gòu)以提高其生物活性。這種方法廣泛應(yīng)用于藥物、農(nóng)藥、化學(xué)毒劑等生物活性分子的合理設(shè)計。在經(jīng)歷40多年的發(fā)展過程中，定量構(gòu)效活性關(guān)系在國際上已成為一個相當(dāng)活躍的研究領(lǐng)域。
長期以來，腫瘤一直嚴重威脅著人類的健康與生命。全世界的科學(xué)家在過去的幾十年中付出了巨大努力，從多個角度來研究腫瘤的致病機制，采用各種手段來進行預(yù)防、診斷與治療，但腫瘤的發(fā)病率與致死率仍然居高不下。WHO文件顯示：過去數(shù)十年中，全世界每年有近700萬人死于惡性腫瘤，估計2020年將升至1000萬。對腫瘤的治療主要包括外科切除、放射治療和用抗腫瘤藥物進行的化學(xué)治療。抗腫瘤藥物有“細胞毒”和促進分化等作用，可以殺死腫瘤細胞、抑制腫瘤細胞的生長繁殖和促進腫瘤細胞的分化等，從而可以治療或治愈腫瘤，而且由于其相對低廉的費用，被大多數(shù)腫瘤患者所接受。
盡管腫瘤的化學(xué)治療已取得重大進展，新的抗腫瘤藥物不斷出現(xiàn)，但腫瘤的化學(xué)治療仍存在著許多問題，這主要是因為實體腫瘤占惡性腫瘤的90%但多數(shù)實體瘤如肺癌、肝癌、結(jié)腸癌及胰腺癌等還缺乏有效的藥物;現(xiàn)有的抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)太大，缺乏選擇性;腫瘤細胞對抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性[1]。
QSAR主要側(cè)重于藥物早期的研究和發(fā)展，為新藥物分子的篩選的和設(shè)計開拓了新的途徑[2]，在受體結(jié)構(gòu)已知的情況下，對抗腫瘤藥物進行定量構(gòu)效活性關(guān)系研究，用生成與受體結(jié)構(gòu)互補的配體的方法來發(fā)現(xiàn)可以針對特定腫瘤、特定靶點的非細胞毒類藥物，使之更具有選擇性和針對性。隨著新QSAR模型的建立，極大地縮短了新藥合成的時間，降低了開發(fā)成本，并能在某種程度上預(yù)測藥物對特定腫瘤人群的有效性。為腫瘤治療起到了積極地推動作用。
二、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀
腫瘤的化學(xué)治療藥物發(fā)展很快,每年都有大量抗腫瘤藥物研究文獻發(fā)表，各國對抗腫瘤藥物的開發(fā)也予以高度重視和大量投資，美國就此專門成立了美國國立癌癥研究(National Cancer Institute，簡稱NCI)，成為了世界抗腫瘤的權(quán)威機構(gòu)。
國內(nèi)研發(fā)方向主要以含中草藥及其活性成分的抗腫瘤藥物，可以歸納為以下幾個方面：(1)對現(xiàn)有藥物進行結(jié)構(gòu)改造以改善其藥理學(xué)特性，如增加水溶性、降低毒副作用等;(2)以新的作用機理或作用靶點為指導(dǎo)尋找新的活性物質(zhì)作為先導(dǎo)化合物;(3)發(fā)現(xiàn)新的作用靶點。在當(dāng)前生物學(xué)的后基因時代，科學(xué)家們要面對數(shù)千個潛在的藥物靶點，探討它們與小分了化合物的相互作用;(4)加強定量構(gòu)效活性構(gòu)關(guān)系研究.
近年來隨著分子生物學(xué)和計算機技術(shù)的迅速發(fā)展，使得開發(fā)新藥的技術(shù)路線發(fā)生了重大變革。國際上越來越多的研究機構(gòu)在新抗腫瘤藥物的開發(fā)中使用計算機輔助分子設(shè)計,它大大加快了新藥設(shè)計的速度，節(jié)省了創(chuàng)制新藥工作的人力和物力，使藥物學(xué)家能夠以理論作指導(dǎo)，有目的地開發(fā)新藥。計算機輔助分子設(shè)計主要分兩種情況:一種是在受體結(jié)構(gòu)已知的情況下,采用生成與受體結(jié)構(gòu)互補的配體的方法來尋找新藥物;另一種是在受體結(jié)構(gòu)未知的情況下,采用對一組具有類似活性的化合物建立定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系,在此模型基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)修飾來預(yù)測生成新的化合物。
QSAR作為抗腫瘤藥物設(shè)計研究中的一個重要計算方法和常用手段,在新藥的開發(fā)和研制過程中占據(jù)了重要位置。近半個世紀以來,QSAR研究對有機合成化學(xué)、藥物化學(xué)及藥物設(shè)計的發(fā)展起了巨大的推動作用,已經(jīng)成為研究物質(zhì)理化性質(zhì)與生物活性以尋求分子解釋的一個強有力工具。下面就定量活性結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究的一些常見方法作簡要地介紹如下。
1、二維定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系方法(2D-QSAR)傳統(tǒng)的二維定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系方法很多,有Hansch法、基團貢獻法和分子連接性指數(shù)法等[3] 。
其中最為著名、應(yīng)用最為廣泛的是Hansch 法。 它假設(shè)同系列化合某些生物活性的變化是和它們某些可測量的物理化學(xué)性質(zhì)(疏水性、電性質(zhì)和空間立體性質(zhì)等)的變化相聯(lián)系的,并假定這些因子是彼此孤立的,采用多重自由能相關(guān)法,借助多重線性回歸等統(tǒng)計方法就可以得到定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系模型。
基團貢獻法是Free-Wilson 在對有機物亞結(jié)構(gòu)信息和生物毒性的相關(guān)研究基礎(chǔ)上建立的一種方法。這種模式認為有機物與受體間的毒性效應(yīng)是該有機物特定位置上不同取代基團毒性貢獻的加和。Free-Wilson 法僅適用于具有相同母體結(jié)構(gòu)的有機物,常被用來對有機物進行毒性初評。
分子連接性指數(shù)法(Molecular connective index ,MCI) 是由Kier 和Hall 提出的。它是根據(jù)分子中各個骨架原子排列或相連接的方式來描述分子的結(jié)構(gòu)性質(zhì)。MCI 是一種拓撲學(xué)參數(shù),有零階項(0Xv )、易階項(1Xv )、二階項(2Xv ) 等等，可以根據(jù)分子的結(jié)構(gòu)式和原子的點價(δ) 計算得到,與有機物的毒性數(shù)據(jù)有較好的相關(guān)性。MCI 能較強地反映分子的立體結(jié)構(gòu),但反映子電子結(jié)構(gòu)的能力較弱,因此缺乏明確的物理意義,但由于其具有方便、簡單且不依賴于實驗等優(yōu)點,近年來得到廣泛應(yīng)用和發(fā)展[4～8]。
2、三維定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系方法(3D-QSAR)隨著結(jié)構(gòu)活性關(guān)系理論和統(tǒng)計方法的進一步發(fā)展,20 世紀80 年代,三維結(jié)構(gòu)信息被陸續(xù)引入到定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究中, 即3D-QSAR。與2D-QSAR 比較,3D-QSAR 方法在物理化學(xué)上的意義更為明確,能間接反映藥物分子和靶點之間的非鍵相互作用特征。因此,近十多年來3D - QSAR 方法得到了迅速的發(fā)展和廣泛的應(yīng)用，研究方法也很多[9] ,比如分子形狀分(molecular shape analysis ,MSA) ，距離幾何方法( distance geometry , DG ,比較分子力場分析(comparative molecular field analysis ,CoMFA) ,比較分子相似因子分析( comparative molecular similarityindices analysi CoMSIA) 以及虛擬受體( phesudo receptor) 等方法。其中應(yīng)用最為廣泛的CoMFA 方法。
3、隨著技術(shù)的發(fā)展和生產(chǎn)技術(shù)的進步，又出現(xiàn)了一些先進的方法來構(gòu)建QSAR模型，都具有很好的預(yù)測能力。其中又以啟發(fā)發(fā)(heuristic method,簡稱HM)，支持向量機(Support Vector Machine，簡稱SVM)，基因表達式編程(Gene Expression Programming,簡稱GEP)比較常見。支持向量機(Support Vector Machine)是Vapnik[10]等人根據(jù)統(tǒng)計學(xué)理論提出的一種新的通用學(xué)習(xí)方法，它是建立在統(tǒng)計學(xué)理論的VC維理論和結(jié)構(gòu)風(fēng)險最小原理基礎(chǔ)上的，能較好地解決小樣本、非線性、高維數(shù)等實際問題[11-12]，已成功地應(yīng)用于分類、函數(shù)逼近和時間序列預(yù)測等方面[13-15];基因表達式編程(GEP)是基于生物學(xué)遺傳思想，保持了生物學(xué)的特性，具有良好的結(jié)果重現(xiàn)性，同時也能夠進行“遺傳變異”控制，最終能獲得可靠的實驗效果。
三、主要研究內(nèi)容
1、查閱中外文文獻選取數(shù)據(jù)來源。
2、理化參數(shù)與結(jié)構(gòu)參數(shù)的計算。
3、具體的結(jié)構(gòu)參數(shù)的分析。
4、SVM與GEP的方法研究。
5、定量結(jié)構(gòu)關(guān)系式的建立。
6、定量結(jié)構(gòu)關(guān)系式的驗證。
7、得出結(jié)論和總結(jié)。
四、論文工作計劃
3月中旬—4月初：選題。
4月初—4月底：查閱資料，熟悉實驗原理及方法，準(zhǔn)備開題報告。
5月10日： 開題。
5月初日—5月底日：進行畢業(yè)設(shè)計實驗，記錄數(shù)據(jù)，撰寫論文。
6月初日—6月中旬日：進行畢業(yè)論文答辯。
五、參考文獻
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2016醫(yī)藥開題報告(2)
論文題目： 長沙匯仁藥業(yè)潔凈生產(chǎn)車間空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計
一、本課題設(shè)計(研究)的目的：
空氣潔凈技術(shù)是創(chuàng)造潔凈空氣環(huán)境的一門技術(shù)。20 世紀中后期,空氣潔凈技術(shù)開始進入生物和醫(yī)藥行業(yè)。 和普通產(chǎn)品不同，藥品是關(guān)乎人類健康的特殊產(chǎn)品，在生產(chǎn)過程中有著極為嚴格的要求。從原材料、生產(chǎn)過程、設(shè)備、軟件到人員操作都有著明確的規(guī)范。為防止生產(chǎn)中的藥品、包材受到污染,使得藥品生產(chǎn)的環(huán)境控制和規(guī)范生產(chǎn)達到藥品質(zhì)量的要求,空氣潔凈技術(shù)必不可少。
隨著科學(xué)技術(shù)的進步，經(jīng)濟的發(fā)展，人們對工作環(huán)境舒適度的要求越來越高，適宜的空氣環(huán)境是舒適工作環(huán)境的一個很重要因素�？諝獾钠焚|(zhì)主要指：空氣的溫度，相對濕度以及空氣潔凈度。人們在一個舒適的工作環(huán)境中，不僅有利于自身的健康，而且能提高工作效率，保證產(chǎn)品質(zhì)量。
因此對藥品潔凈生產(chǎn)車間空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計有著重要意義，對車間進行潔凈空調(diào)系統(tǒng)，合理設(shè)計車間車間凈化系統(tǒng)，對整個醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展有深遠的影響。
二、設(shè)計(研究)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(文獻綜述)：
江澤民在任電子工業(yè)部部長時，即指出：“…潔凈技術(shù)是一門跨行業(yè)、跨部門、跨學(xué)科的綜合性新興分支學(xué)科，…我們必須善于借鑒、吸收各個行業(yè)、學(xué)科的已有成果、經(jīng)驗和長處…不斷提高潔凈技術(shù)水平。”隨著科學(xué)技術(shù)的進步，經(jīng)濟的發(fā)展，潔凈技術(shù)的應(yīng)用越來越廣泛。諾貝爾得獎?wù)咧目茖W(xué)家楊振寧在XX年中國科協(xié)學(xué)術(shù)會議年會上判斷，未來的二三十年中①芯片的廣泛應(yīng)用、②醫(yī)學(xué)與藥物的高速發(fā)展、③生物工程這三個方面將成為科技發(fā)展的火車頭，是未來科技發(fā)展的三大戰(zhàn)略方向。要滿足這三大方向，除了工藝本身的技術(shù)需要提高，最重要的是要向潔凈環(huán)境挑戰(zhàn)，創(chuàng)造一個潔凈度更高的室內(nèi)微環(huán)境。
如今，現(xiàn)代工業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)和現(xiàn)代化科學(xué)實驗活動要求微型化、精密化、高純度、高質(zhì)量和高可靠性，帶來潔凈技術(shù)也隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和工業(yè)產(chǎn)品的日新月異而健康、高速地發(fā)展，并在三大戰(zhàn)略外的食品、化妝品、軍工等行業(yè)有更好的表現(xiàn)。要創(chuàng)造一個良好的潔凈室微環(huán)境，一套高效、安全、可靠、實用、簡單的空氣潔凈系統(tǒng)設(shè)備便是發(fā)展的重點。
我國的潔凈技術(shù)和設(shè)備與國外先進國家相比差距是明顯的，我國1965年才開始生產(chǎn)的hepa過濾器，比國外晚了十五年。1975年開始生產(chǎn)的光散射塵埃粒子計數(shù)器比國外晚了二十年。0.1微米潔凈技術(shù)和設(shè)備在國際上先進國家已成為成熟技術(shù)，我國則剛剛起步。美國asyst公司、 德國mw公司發(fā)展的使用隔離技術(shù)的亞微米生產(chǎn)微環(huán)境系統(tǒng)設(shè)備和技術(shù)在近幾年中得到廣泛采用。該項最新的潔凈技術(shù)在100級潔凈度的潔凈廠房中，采用工藝設(shè)備局部使用隔離技術(shù)的微環(huán)境，把投資比例壓縮到高級別的微環(huán)境，消除了操作者與工藝設(shè)備運行的二次污染源產(chǎn)生對集成電路成品率和可靠性的影響作用。
但隨著我國高新技術(shù)的迅速發(fā)展和微電子工業(yè)、光纖工業(yè)、液晶顯示工業(yè)及光電器件工業(yè)、生物工程、醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展，我國潛在的巨大的潔凈技術(shù)產(chǎn)品市場，以每年40%~50%的增長速度在增加。
三、設(shè)計(研究)的重點與難點，擬采用的途徑(研究手段)：
(一) 空調(diào)潔凈工程的設(shè)計時應(yīng)考慮環(huán)境受控，實際控制要考慮下列因素：
(1)溫度;(2)濕度;(3)風(fēng)量(送風(fēng)、新風(fēng)、排風(fēng));(4)風(fēng)速;(5)壓力;(6)潔凈度;(7)菌落數(shù)cpu;(8)噪聲;(9)照度;(10)靜電;(11)微振;(12)介質(zhì)純度;(13)氣流組織;(14)自靜時間;(15)分子污染amc;(16)可燃氣體、有毒氣體濃度。參照《采暖通風(fēng)與空氣調(diào)節(jié)設(shè)計規(guī)范》和《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》以及實際工作要求，確定各參數(shù)控制范圍。
(二)為了調(diào)節(jié)室內(nèi)空氣品質(zhì)，需要進行合理的空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計。
首先最基礎(chǔ)的是進行負荷計算，符合計算方案合理性直接影響到結(jié)果的準(zhǔn)確性及合理性。而結(jié)果的合理準(zhǔn)確性又直接影響到空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計的合理性。本次計算主要通過圍護結(jié)構(gòu)的負荷計算方法——諧波反應(yīng)法和工程概算法。
(三) 根據(jù)負荷計算結(jié)果，確定送風(fēng)量和氣流組織。
嚴格按照《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》要求。合理設(shè)計空調(diào)系統(tǒng)。根據(jù)《工業(yè)通風(fēng)》和《空氣調(diào)節(jié)》合理布置送排風(fēng)口位置，分配風(fēng)量以及選用風(fēng)口形式。以便用最小的通風(fēng)量達到最佳的通風(fēng)效果。一般通風(fēng)房間的氣流組織有多種方式，比如：上送下回、上送上回、下送上回、中送風(fēng)。并對氣流分布進行計算。主要考慮以下因素：(1)考慮射流受限的修正系數(shù)，k1 ;(2)考慮射流重合的修正系數(shù)，k2;(3)考慮非等溫影響的修正系數(shù)，k3�，F(xiàn)行的“采暖通風(fēng)與空氣調(diào)節(jié)設(shè)計規(guī)范”gbj19-87規(guī)定：舒適性空氣調(diào)節(jié)室內(nèi)冬季風(fēng)速不應(yīng)大于0.2m/s;夏季不應(yīng)大于0.3m/s;工藝性空氣調(diào)節(jié)工作區(qū)風(fēng)速宜采用0.2-0.5m/s.此外，對送風(fēng)口的出流速度uo值應(yīng)考慮高速氣流通過風(fēng)口所產(chǎn)生的躁聲，因此在要求較高的房間應(yīng)取較低的送風(fēng)速度，一般的取值范圍為2-5m/s.排(回)風(fēng)口的風(fēng)速一般限制在4m/s以下，在離人較近時應(yīng)不大于3m/s.考慮到躁聲因素，在居住建筑內(nèi)一般取2m/s,工業(yè)建筑內(nèi)可大于4m/s.設(shè)計時要根據(jù)有害源，工人操作位置，有害物性質(zhì)及濃度分度等具體情況。
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